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恶病质调研报告

发布时间:2022.01.20

文章来源:奥默医药

浏览量:1270

       恶病质是一种复杂的综合征,与一种潜在疾病相关,导致持续的肌肉损失,通过补充营养也不能完全扭转。一系列疾病可导致恶病质,最常见的有癌症、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和艾滋病。这些疾病引起的全身炎症会对新陈代谢和身体部件造成有害的改变。与热量摄入不足导致的体重下降相反,恶病质主要导致肌肉损失,而不是脂肪损失。由于缺乏完善的诊断标准,恶病质的诊断比较困难。恶病质可以通过治疗基础疾病得到改善,但其他治疗方法的益处有限。恶病质与死亡率增加和生活质量差有关。

起因:

       恶病质可由多种疾病引起,但最常与晚期癌症有关,称为癌症恶病质。大约50%的癌症患者患有恶病质。上消化道癌症和胰腺癌患者出现恶病质症状的频率最高。恶病质的患病率在更晚期阶段上升,估计影响80%的晚期癌症患者。其他经常引起恶病质的疾病有充血性心力衰竭、艾滋病、慢性阻塞性肺病和慢性肾病。恶病质也可能是囊性纤维化、多发性硬化症、运动神经元疾病、帕金森病、痴呆、肺结核、多系统萎缩、汞中毒、克罗恩病、锥虫病、类风湿性关节炎、腹腔疾病以及其他全身疾病的结果。

机制:

       这些疾病导致恶病质的确切机制尚不清楚,可能是多因素的,涉及多种疾病途径。炎症细胞因子似乎起着核心作用,包括TNF(也被称为“恶病质”或“恶病质”)、干扰素和白介素6。TNF已被证明通过泛素蛋白酶体途径对骨骼肌和脂肪组织有直接的分解代谢作用。这一机制涉及活性氧的形成导致转录因子NF-κB的上调。NF-κB是一种已知的基因调控因子,编码细胞因子和细胞因子受体。细胞因子产量的增加诱导了蛋白水解和肌原纤维蛋白的分解。全身炎症也会通过抑制Akt/mTOR通路导致蛋白质合成减少。

       尽管许多不同的组织和细胞类型可能与循环细胞因子的增加有关,但证据表明肿瘤本身是促进癌症恶病质的一个重要因素来源。肿瘤来源的分子,如脂质动员因子、蛋白质分解诱导因子和线粒体解耦蛋白,可诱导蛋白质降解并导致恶病质。恶病质中不受控制的炎症可导致静息代谢率升高,进一步增加对蛋白质和能量来源的需求。

       也有证据表明,在恶病质中,喂养控制回路改变了。高水平的瘦素(一种由脂肪细胞分泌的激素)会阻止神经肽Y的释放,而神经肽Y是下丘脑促食网络中最有效的进食刺激肽,导致能量摄入减少,尽管对营养物质的代谢需求很高。

诊断:

最近才提出诊断指南和标准,尽管恶病质具有不同的标准,恶病质的主要特征包括肌肉和脂肪量的逐渐减少,食物摄入量减少,碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢异常,生活质量下降,身体损伤增加。

       一直以来,体重变化被用作恶病质的主要指标,包括低体重指数和非自愿体重下降超过10%。由于有水肿和肿瘤肿块的存在,以及高度流行的肥胖,仅使用体重判定是有限的。基于体重的标准没有考虑到身体组成的变化,特别是瘦体重的减少。

为了对恶病质负担进行更广泛的评估,提出了使用实验室指标和症状评估以及体重评估的诊断标准。标准包括12个月内体重下降至少5%或低体重指数(小于22 kg/m2),并至少有以下三种特征:肌肉力量下降,疲劳,厌食,低脂肪-无体重指数,或生物化学异常(炎症标志物增加,贫血,低血清白蛋白)。在癌症患者中,恶病质被诊断为意外体重下降超过5%。对于身体质量指数小于20kg /m2的癌症患者,非预期体重下降超过2%后才被诊断为恶病质。此外,它可以通过骨骼肌减少症或骨骼肌质量的丧失来诊断。

       实验室标记物用于评价恶病质患者,包括白蛋白、前白蛋白、c反应蛋白或血红蛋白。然而,实验室指标和截止值在不同的诊断标准中没有标准化。急性期反应物(IL-6, IL-1b,肿瘤坏死因子-a, IL-8,干扰素-g)有时被测量,但与预后相关性差。目前还没有生物标记来识别可能发展成恶病质的癌症患者。

       为了更好地对恶病质的严重程度进行分类,人们提出了几种评分系统,包括恶病质分期评分(CSS)和恶病质评分(CASCO)。CSS考虑了体重减轻、肌肉功能主观报告、性能状态、食欲减退和实验室变化,将患者分为非恶病质、前恶病质、恶病质和难治性恶病质。恶病质评分(CASCO)是另一个有效的评分,包括对体重减轻和成分、炎症、代谢紊乱、免疫抑制、体能、厌食和生活质量的评估。

       由于难以以非侵入性和成本效益的方式测量肌肉质量和健康,对身体组成变化的评估受到了限制。肌肉质量定量成像的研究包括生物电阻抗分析、计算机断层扫描、双能x射线吸收仪(DEXA)和磁共振成像,但尚未广泛应用。

定义:

       恶病质的鉴别、治疗和研究在历史上一直受到限制,因为缺乏一个广泛接受的恶病质定义。2011年,国际共识小组将恶病质定义为“一种多因素综合征,其定义为骨骼肌质量持续减少(伴有或不伴有脂肪质量减少),可以通过常规营养逆转部分但不能完全逆转。”

恶病质不同于吸收不良引起的体重减轻、神经性厌食症或抑郁症引起的厌食症。由于热量摄入不足而导致的体重减轻通常会导致肌肉损失前的脂肪减少,而恶病质主要导致肌肉萎缩。恶病质也不同于肌肉减少症,或年龄相关的肌肉丧失,尽管它们经常共存。

治疗:

       恶病质的治疗取决于潜在的原因,一般预后和个人的需要。治疗恶病质最有效的方法是治疗潜在的疾病过程。例如通过高度活跃的抗逆转录病毒疗法减少艾滋病的恶病质。然而,这往往是不能做到的,或可能不足以扭转其他疾病的恶病质综合征。减轻肌肉损失的方法包括运动、营养疗法和药物治疗。

一、运动:由于运动对骨骼肌的积极作用,可以推荐包括定期体育锻炼在内的治疗恶病质,但目前的证据仍不确定其对癌症患者的有效性、可接受性和安全性。需要随机对照试验来更好地确定运动是否能改善各种癌症类型的癌症恶病质。恶病质患者通常报告身体活动水平较低,很少进行日常锻炼,这是因为锻炼的动机较低,并且认为锻炼可能会加重他们的症状或造成伤害。

二、药物治疗:刺激食欲的药物用于治疗恶病质,以增加食物摄入,但对停止肌肉萎缩无效,并可能有有害的副作用。促进食欲的药物包括糖皮质激素、大麻素或孕激素,如醋酸甲孕酮。如5-HT3拮抗剂等止吐药也常用于癌症恶病质,如果恶心是一个突出的症状。

合成雄激素类类固醇,如奥雄酮,可能对恶病质有益,但建议使用最多两周,因为较长的治疗持续时间会增加副作用。虽然初步研究表明沙利度胺可能有用,但Cochrane的一篇综述发现,没有证据表明该药物对恶病质癌症患者的使用是明智的决定。

三、营养:恶病质中常见的代谢率增加和食欲抑制可加重肌肉损失。使用高热量蛋白质补充的研究表明,至少可以实现体重稳定,尽管这些研究中还没有观察到瘦体重的改善。

四、补品:有研究表明服用外源性氨基酸可以通过为肌肉代谢和糖异生提供底物,作为蛋白质节约的代谢燃料。支链氨基酸亮氨酸和缬氨酸可能具有抑制蛋白质降解途径过表达的潜力。氨基酸谷氨酰胺已被用作口服补充剂的组成部分,逆转晚期癌症或艾滋病毒/艾滋病患者的恶病质。

       β-羟基β-丁酸甲酯(HMB)是亮氨酸的代谢产物,作为一种信号分子刺激蛋白质合成。研究表明该药物对慢性肺部疾病、髋骨骨折、艾滋病相关和癌症相关恶病质有阳性结果。然而,许多这些临床研究将HMB作为谷氨酰胺、精氨酸、亮氨酸、更高的膳食蛋白质和/或维生素联合治疗的组成部分,这限制了HMB单独疗效的评估。

影响人群:

       在美国,任何疾病引起的恶病质都会影响到500多万人。恶病质的流行正在增长,估计约占人口的1%。亚洲的患病率较低,但由于人口较多,数量相当。恶病质在南美和非洲也是一个严重的问题。

       在美国,按人口流行率计算,导致恶病质最常见的原因是:1)慢性阻塞性肺病,2)心力衰竭,3)癌症恶病质,4)慢性肾病。在癌症患者中,恶病质的发病率在15-60%之间,在癌症晚期估计增加到80%。尽管慢性阻塞性肺病或心力衰竭患者的恶病质患病率较低(估计为5%至20%),但大量患者显著增加了总恶病质负担。

       恶病质导致功能严重丧失和医疗利用率的显著损失。使用美国国家住院病人样本进行的估计表明,2016年恶病质占了177640例住院额。恶病质被认为是许多癌症患者死亡的直接原因,估计在22-40%之间。

研究进展:

有几种药物正在研究中,或以前曾用于恶病质,但目前没有广泛的临床使用:

1.沙利度胺(Thalidomide)

2.细胞因子拮抗剂(Cytokine antagonists)

3.大麻类

4.-3脂肪酸,包括二十碳五烯酸(Omega-3 fatty acids, including eicosapentaenoic acid) (EPA)

5.非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)

6.促动力剂(Prokinetics)

7.胃饥饿素和胃饥饿素受体激动剂(Ghrelin and ghrelin receptor agonist)

8.合成代谢转化剂,如MT-102(Anabolic catabolic transforming agents such as MT-102)

9.选择性雄激素受体调节剂(Selective androgen receptor modulators)

10.赛庚啶(Cyproheptadine)

11.联氨(Hydrazine)

在美国的一些州,医用大麻已经被允许用于治疗恶病质。

多元模式治疗:

       尽管对恶病质的单一治疗靶点进行了广泛的研究,但最有效的治疗方法是多靶点治疗。在欧洲,一种包括体育训练、营养咨询和心理治疗干预在内的非药物疗法的组合被使用,因为人们相信这种方法可能比单一疗法更有效。使用抗炎药物治疗晚期癌症恶病质显示出有效性和安全性。

临床试验:

       2018年GREEN CROSS WellBeing公司开展了一项IIa临床试验,探讨BST204对癌症相关恶病质患者的影响。针对患者是:接受化疗的胃肠道(结肠或胃)癌或非小细胞肺癌患者(治疗癌症相关的恶病质)。

BST204是一种人参干精,含多种人参皂苷,可减少化疗相关的疲劳和毒性。2021年韩国的一篇文献表明,BST204能有效缓解化疗引起的恶病质。

       韩国2021年发表的另一篇文献表明,BST204处理显著降低dex处理后肌管线粒体活性氧生成。此外,BST204通过上调dex诱导的肌管萎缩中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1-α (PGC1α)的表达来改善线粒体功能。BST204对皮质类固醇药物在肌肉中的毒性具有保护作用,有望作为一种治疗肌肉无力和萎缩的营养药物。


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